2019年5月，美国FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的LN-145（TIL疗法） 突破性疗法认定，用于治疗在接受化疗后复发、转移性或持久性宫颈癌患者，这标志着TIL疗法即将在癌症治疗中大放异彩。2021年6月22日，复星凯特CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛）已正式获得批准。中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品，也是中国首款获批上市的细胞药物。

 

 

目前CAR-T主要应用在血液瘤治疗上，在实体瘤应用上仍没有有效的产品。今天，分享一下TIL细胞疗法是怎么一回事，是否能成为对抗实体瘤的“黑马”。

 

TIL细胞与TIL细胞免疫疗法  

 

概念一：TIL细胞

 

TIL（Tumor Infiltrating Lymphocytes，肿瘤浸润淋巴细胞）是一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞。手术切除的肿瘤组织，大部分是肿瘤细胞，少部分为淋巴细胞。这些淋巴细胞中有部分是针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞，是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞，被认为是一种机体对肿瘤细胞特异性免疫反应。

 

由于肿瘤微环境等原因，T细胞功能受到了限制，或无法迁移到达肿瘤组织，或在肿瘤组织中活性抑制，无法杀伤癌细胞。因此，如何激活体内的战斗部队，加强T细胞“武装”，使它们在肿瘤组织中充分发挥战斗力，攻击肿瘤细胞，是目前肿瘤研究的热点之一。 

 

概念二：TIL细胞疗法

 

TIL细胞疗法是指从肿瘤组织中分离肿瘤浸润的淋巴细胞，在体外培养和大量扩增后回输到病人体内的疗法。

 

TIL细胞疗法的效应细胞是一群经过天然选择与富集，肿瘤特异性T细胞比例高且多样性丰富的细胞群，具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优点。

 

TIL疗法的免疫细胞来源于肿瘤组织，识别肿瘤的能力高于来源于血液的免疫细胞。不是简单的扩增回输，根据患者体内的特定突变，利用突变信息寻找与突变进行精确打击的T细胞，然后提取T细胞。TIL细胞可精准识别癌细胞，经体外培养扩增后，重新输入患者体内，发挥抗肿瘤作用。

 

TIL细胞疗法发展历程

 

1982年，美国国家癌症研究所NCI的医学博士Steven A.Rosenberg等人首次发现了TIL可以抑制患者体内的恶性黑色素瘤细胞的转移能力。

 

TIL在临床上治疗的最早尝试可以追溯到1988年，在转移性黑色素瘤中达到了60%的客观有效率（ORR）。

 

2012年，肝内胆管癌晚期患者Melinda Bachini成为了TIL治疗后第一位CR（完全缓解）的患者。

 

2016年末，Rosenberg研究组从患者肺部肿瘤结节（结直肠癌细胞扩散到肺部形成肺转移）中分离出了靶向KRAS G12D突变后新抗原的TIL细胞，扩增回输后使得肿瘤消退。TIL疗法依赖于突变，而不是癌症类型。这一研究为T细胞受体基因疗法治疗表达这一共同突变的多种癌症类型带来了可能。

 

3TIL的临床研究进展在2011年至2020年间，共有79项TIL治疗的临床试验，包括22种TIL产品。其中一些研究显示了令人鼓舞的结果。Iovance Biotherapeutics开发的商用自体TIL产品正处于II期临床开发阶段，用于治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、复发或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）。其中LN-145在27例至少接受过一次化疗的晚期宫颈癌患者中显示出了良好的初步疗效。FDA已经授予LN-145突破性疗法，用于治疗复发性、转移性或持续性宫颈癌。

 

据不完全统计，目前全球已有多款在研TIL疗法。目前，54%的临床试验正在进行，17%的试验已经完成，其余的试验要么已经结束，要么已经终止。分析显示，这些试验中有51%在美国进行，15%在中国进行。

 

TIL疗法目前主要作为二线治疗进行临床试验。在大多数临床试验中，黑色素瘤仍然是头号肿瘤类型，其次是NSCLC、卵巢癌和头颈癌。到目前为止，TIL治疗在转移性黑色素瘤和晚期宫颈癌中已经显示出令人印象深刻的临床益处，甚至在使用检查点抑制剂治疗的患者中也是如此。NSCLC、结直肠癌（CRC）和乳腺癌也证明了初步疗效。

 

 

 

然而，高剂量的IL-2作为支持输注的TIL生长和活性的常规使用，可能会限制TIL治疗的临床应用。高剂量的IL-2通常会引起全身毒性，需要加强监测和护理，还可能促进抑制TIL抗肿瘤反应的Treg细胞。

 

国内外TIL疗法领域公司盘点

 

目前，全球已有多家企业布局TIL疗法市场，如Iovance Biotherapeutics、Obsidian Therapeutics、Instil Bio、卡替医疗、君赛生物、西比曼生物、沙砾生物、劲风生物、原启生物等。

 

Iovance Biotherapeutics是TIL细胞疗法领域的领头羊。2019年5月，美国FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的LN-145（TIL疗法）突破性疗法认定，用于治疗在接受化疗后复发、转移性或持久性宫颈癌患者。

 

除了LN-144和LN-145，lovance公司管线中的LN-145-S1（PD-1选择性TIL疗法）、LN-145-Gen 3（第三代TIL疗法）也都已进入到了2期或3期临床试验阶段，涉及头颈鳞状细胞癌（HNSCC）、转移性非小细胞肺癌（NSCLC）等适应症。  

 

Obsidian Therapeutics是一家致力于开发工程细胞和基因疗法的医药公司。cytoTIL15是Obsidian的先导cytoTIL项目，目前处于临床前开发阶段，用于治疗转移性黑色素瘤和其他实体瘤。其独特之处是，TIL细胞表达IL-15，不再需要接受IL-2的治疗，在提高TIL疗法持久性的同时降低了疗法的毒副作用。  

 

Instil Bio是一家临床阶段生物医药公司，专注于开发TIL疗法治疗癌症。ITIL-168是该公司的同种自体TIL疗法，治疗PD-1抑制剂耐药/复发的晚期黑色素瘤，已处于2期临床试验阶段。此外，ITIL-168还拟被开发用于治疗皮肤鳞状细胞癌（CSCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和宫颈癌等适应症。  

 

卡替医疗是中国TIL/新抗原等创新免疫细胞治疗的代表性企业。ScTIL210是卡替医疗开发的第四代TIL，无需借助手术组织获取TIL细胞，而是从外周血采集单核细胞，分离肿瘤识别性T细胞——从而大大提升了治疗实施的便捷性，并进一步给予基因修饰，提升其克服肿瘤微环境和增加自我扩增的能力。该产品在前期的概念验证临床研究中已取得了非常积极的疗效和安全性。 

 

君赛生物是一家致力于开发基于TIL的实体瘤创新疗法的创新企业。目前，公司已建立高效简便的TIL细胞富集培养和高效安全的非病毒载体T细胞基因修饰等核心技术。2021年2月，君赛生物完成近亿元A轮融资，用于推进TIL细胞新药管线的搭建。  

 

西比曼生物致力于开发治疗癌症的免疫细胞治疗产品和治疗退行性疾病的干细胞治疗产品。产品系列包括针对CD20-、CD22-和B细胞成熟抗原（BCMA）特异性CAR-T化合物的临床前化合物，以及TCR-T细胞技术和TIL细胞技术。  

 

沙砾生物专注于TIL疗法的开发。2021年10月28日，沙砾生物TIL疗法GT101的临床试验申请获得NMPA受理。GT101是一款基于患者自体TIL的细胞药物，通过从患者体内获取肿瘤组织并提取TIL，再经过沙砾生物特有的StemTexpTM生产平台扩增至10亿量级后输注回患者体内以对抗肿瘤。今年7月，沙砾生物完成A+系列融资，用于推进GT101 临床开发。  

 

劲风生物发展TIL疗法在临床上的应用，治疗治愈实体肿瘤患者，提升患者生命质量。2021年10月宣布完成千万美元的A轮融资，资金将用于公司在2022年初推动其产品管线进入IND阶段以及开展I期临床试验。 

 

原启生物聚焦于肿瘤免疫治疗领域的新产品开发。公司自主创新建设的OriTIL—细胞高效扩增培养技术平台开发的产品，具有高倍率提升TIL细胞扩增数量和质量属性等特点，可以有效突破TILs疗法的技术瓶颈，确保其临床应用的安全性和有效性。得益于OriTIL的平台优势，原启TILs产品管线已在临床阶段获得了可喜进展，进入临床申报阶段。

 

TIL疗法存在的问题

 

TIL疗法目前还只处于临床试验阶段。作为一种高度差异化、定制化和靶向性的免疫疗法，TIL疗法在有效性、安全性和可及性方面仍存在一定的局限性。比如说从浸润肿瘤组织中分离出特异性的T细胞，操作难度很大，还没有形成统一的规范的方案；再有，没有解决T细胞被肿瘤微环境抑制的问题等等。

 

人类从来没有像现在这样靠近攻克癌症的目标，TIL疗法能否最终攻克各种实体瘤？我们拭目以待。