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间充质干细胞和肿瘤细胞有什么样的相互作用?

广泛存在于人体的间充质干细胞
 
间充质干细胞,又称多潜能基质细胞,简称MSCs,是属于中胚层的一类多能干细胞,主要存在于结缔组织和器官间质中,包括:骨髓、胎盘、脐带、脂肪、粘膜、骨骼、肌肉、肺、肝、胰腺等组织以及羊水、羊膜、脐带血等。它在适宜条件下可分化为脂肪、骨、软骨等多种组织细胞
 
间充质干细胞的特性
 
(1)强大的增殖能力和多向分化潜能:在适宜的体内或体外环境下具有分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌细胞、神经细胞、肝细胞、内皮细胞、基质细胞等多种细胞的能力。
 
(2)免疫调节功能:通过细胞间的相互作用及产生细胞因子干扰树突状细胞功能并抑制T细胞的增殖及其免疫反应,从而发挥免疫重建的功能。
 
(3)来源多样、取材方便,易于分离、培养、扩增和纯化,多次传代扩增后仍具有干细胞特性。
 
 
肿瘤组织中的间充质干细胞
 
肿瘤细胞需要不断增殖,那就需要有大量的血液供应,所以肿瘤组织内部出现血管的生成,自然伴随着大量的周细胞(或间充质干细胞)来参与组建血管。1999年,Maestroni等在肺癌和黑色素瘤的肿瘤部位找到间充质干细胞。随后,间充质干细胞被证明存在于多种肿瘤组织基质中,包括黑色素瘤、胰腺癌、卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、恶性胶质瘤和Kaposi肉瘤。
 
另外,间充质干细胞具有趋化到炎症部位的本能,而肿瘤具有“不能治愈的损伤”(慢性炎症)的特性,此特性能吸引体内的间充质干细胞趋化到肿瘤部位。包括机体里在骨髓和脂肪中的间充质干细胞,均会被募集趋化到肿瘤的部位。
 
因此,在肿瘤组织里发现间充质干细胞的存在,更可能是间充质干细胞在尝试消除肿瘤部位的慢性炎症,只是限于数量和某种功能的缺失,导致不能有效地清除这个慢性炎症,反而会促进了肿瘤细胞的增殖。
 
间充质干细胞不会转变为肿瘤细胞
 
目前认为肿瘤干细胞并不是来源于正常的干细胞,而可能是肿瘤细胞在生存压力下的进化突变结果。肿瘤干细胞在自己的巢里维持自身的更新和持续分化为肿瘤细胞。不仅正常健康的间充质干细胞不具有形成肿瘤的能力,即使是慢性粒细胞性白血病患者骨髓的间充质干细胞,也不具有形成肿瘤的能力。其实很好理解这点,如果正常健康的间充质干细胞能形成肿瘤,那么每一个人从出生开始,就伴随着肿瘤的生长,然而事实上并非如此。
 
既然人体内存在的间充质干细胞不具有成瘤性,那么间充质干细胞经过体外扩增培养后,是否具有成瘤性?研究发现,人间充质干细胞经过体外培养低代数扩增后,也不具有成瘤性,但高代数扩增能引起间充质干细胞染色体异常。骨髓间充质干细胞在培养至18代的时候出现了染色体异常和端粒酶缩短,而脐带间充质干细胞在培养至30代才会出现染色体异常。但是一般都会应用10代前的间充质干细胞,所以不用担心染色体异常的问题。
 
间充质干细胞作为药物运送工具
 
由于间充质干细胞具有低免疫原性和趋化到肿瘤基质的特性,是一个非常理想的携带抗肿瘤生物活性药物的载体。2002年首次被用来传递干扰素-β,用于治疗黑色素瘤,减少肿瘤生长,延长小鼠模型的生存期。从那时起,研究人员相续基因改造间充质干细胞用于各种肿瘤的治疗,比如转染IFN-β治疗胰腺癌和黑色素瘤、转染IL-12治疗黑色素瘤和肝癌及胶质瘤、转染IFN-α治疗黑色素瘤、转染IFN-γ治疗白血病、IL-12治疗黑色素瘤、肺癌和肝癌、IL-24治疗肺癌、转染NK4治疗肺癌、转染TRAIL治疗乳腺癌和胶质瘤及肺癌、转染溶解瘤细胞的腺病毒治疗卵巢癌。
 
 
间充质干细胞可以携带传统的抗癌细胞毒药,均匀地浸润肿瘤组织,并改善治疗剂有效载荷在肿瘤内的分布。比如,携带抗癌药物紫杉醇(PTX)的纳米工程间充质干细胞可以将细胞中的紫杉醇转移到肿瘤部位,并在几天内释放药物,肿瘤细胞增殖减少,抑制血管生成,并增加肿瘤基质内的凋亡,提高了肿瘤小鼠的存活率,尽管MSC携带的紫杉醇的剂量明显较低。间充质干细胞与紫杉醇还可以通过挤压混合后,采用挤压法和超速离心法分离间充质干细胞的胞外囊泡模拟物(MSC-EM),这些载有紫杉醇的MSC-EM在体外和体内都显示出对乳腺癌的治疗效果。间充质干细胞分泌的胞外囊泡包裹阿霉素,单次静脉注射即可显著抑制结肠癌生长。
 
间充质干细胞促进或抑制肿瘤的矛盾结果
 
间充质干细胞和肿瘤的相互作用充满了争议。一些研究显示出间充质干细胞的抑瘤作用,而另一些研究则显示了间充质干细胞对肿瘤的促进增殖作用。
 
间充质干细胞可能通过分化为周细胞或内皮细胞直接支持肿瘤血管形成,也可能间接通过辅助促血管生成因子的分泌来支持肿瘤血管形成。在小鼠和人类器官的血管周围组织中已经发现了大量的间充质干细胞样细胞。间充质干细胞在血管稳定中起着重要作用,但间充质干细胞也可以分化为内皮细胞,这可能会增加血管密度和新生血管。因此,一些动物实验证明间充质干细胞促进肺癌、乳腺癌细胞、卵巢癌细胞、黑色素瘤细胞和胃癌细胞的生长。观察到间充质干细胞促进肿瘤的生长,推测其原因可能在于间充质干细胞分泌生子因子促进肿瘤细胞的生长、促进肿瘤组织血管的生成、参与了肿瘤干细胞生子微环境的构建。
 
在血液系统恶性肿瘤中,同样存在相互矛盾的研究,间充质干细胞分别通过抑制肿瘤细胞的增殖或凋亡来抑制或促进肿瘤生长。比如,间充质干细胞促进了急性淋巴细胞白血病株Reh细胞的增殖,但是又抑制了淋巴瘤细胞株的增殖。
 
间充质干细胞在治疗肿瘤方面的作用包括抑制血管生长、通过阻止细胞周期来降低细胞增殖。然而,间充质干细胞也被认为支持肿瘤血管形成,发挥免疫抑制的作用,增加肿瘤转移和复发率,甚至导致化疗耐药。从目前相互矛盾的研究结果来看,间充质干细胞似乎可以影响既能抑制增殖又能抑制凋亡的通路,MSC的双重角色可谓一把“双刃剑”。
 
基于间充质干细胞在肿瘤领域的研究结果表现出相反的差异,这可能是由于非标准化的实验方法,缺乏特异性的细胞表面标记来识别间充质干细胞亚群,以及间充质干细胞的异质性很容易受到周围环境的影响。有学者提出,间充质干细胞的来源可能决定了其对肿瘤细胞的反应。脂肪来源的间充质干细胞通过分泌VEGF促进黑色素瘤细胞的生长,然而对胶质母细胞瘤细胞却没有促生长的作用。也有研究发现脂肪来源的间充质干细胞促进胶质母细胞瘤的生长,而脐带来源的间充质干细胞通过提高TRAIL的分泌而抑制其生长。另外,实验研究所用的肿瘤细胞系也可能会影响了间充质干细胞对肿瘤细胞抑制或促进的作用效果。
 
间充质干细胞在临床肿瘤治疗中的辅助作用
 
放化疗的一个常见的副作用就是口腔和胃肠道的溃疡,影响了营养的吸收,同时降低患者的生活质量。给大鼠腹腔放射性照射(放疗)后,大鼠出现腹泻、血便、肠粘连、肠溃疡和疤痕组织增生、肠黏膜的绒毛组织受到严重破坏而不能自我恢复;但是,给予间充质干细胞治疗后,肠绒毛组织修复良好、溃疡愈合,而且不出现肠粘连,大鼠的存活率明显提高。注射的间充质干细胞也能迁移到照射部位,促进放射性照射导致的皮肤烧灼伤的愈合。
 
骨髓抑制也是化疗的常见毒副作用之一,而且威胁到生命,关系到化疗的成功与否,急需对症处理。1995年,从恶性血液病患者骨髓抽取并分离培养出间充质干细胞,然后回输到患者体内,临床观察到促进肿瘤患者的造血干细胞的造血机能,改善贫血,而且提高肿瘤患者的生存质量(改善睡眠和饮食,减轻疼痛)。由于间充质干细胞分泌多种营养因子及G-CSF、M-CSF、GM-CSF,体外实验证明间充质干细胞能促进造血干细胞的造血克隆形成能力,这提示MSC能提高患者的骨髓造血能力。动物实验更是直接证明间充质干细胞能够恢复受损后的骨髓基质功能,促进骨髓损伤后的造血恢复。
 
接受化疗的患者,肿瘤细胞反弹性生长,常常导致化疗的失败和病情的恶化。但是化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时,也同样杀伤了机体里的间充质干细胞。紫杉醇、长春新碱、依托泊苷和阿糖胞苷能损伤间充质干细胞,诱导其凋亡;只是长春新碱和地塞米松对间充质干细胞的轻度损伤是可以恢复的。急性淋巴细胞白血病儿童患者接受一定剂量的化疗,损伤骨髓间充质干细胞的支持造血功能。接受常规剂量的化疗并不影响间充质干细胞的增殖能力,但是接受高剂量化疗的患者,其骨髓来源的间充质干细胞的克隆形成能力和增殖能力均降低。因此,需要深入研究和评价癌症患者接受多次化疗后,除了免疫细胞的损伤,肿瘤细胞反弹性生长与间充质干细胞的损伤有没有关系?
 
由于健康的间充质干细胞具有促进组织器官修复再生的功能、抗炎的特性、分泌众多营养性细胞因子等特点,使得健康的间充质干细胞成为理想的肿瘤/癌症治疗的辅助手段,有利于治疗抵消放化疗过程中伴随的毒副作用,既能促进机体的恢复,又能提高放化疗的效果。
 
基于间充质干细胞的免疫调节作用,有专家认为间充质干细胞可以作为肿瘤组织的干预靶点。但是如果选择间充质干细胞作为治疗肿瘤的干预靶点,需要非常精准的区分肿瘤组织的间充质干细胞和其他部位健康的间充质干细胞,以免误伤友军。
 
由于MSC具有很强的支持造血、消炎、分泌多种生长因子而促进组织器官的自我修复等作用,理论上能缓解和对抗肿瘤的放化疗引起的毒副作用。动物实验显示间充质干细胞能通过多种作用机制修复放疗导致的健康组织的损伤,抵消放疗的毒副作用,延长放疗后动物的生存时间。但是,目前没有临床(人体)研究数据证明间充质干细胞促进肿瘤的生长还是抑制肿瘤的生长,也未见有间充质干细胞联合放化疗治疗肿瘤的临床结果报道,这需要今后临床严谨的科学研究。
 
 
将健康有活性的间充质干细胞作为一个治疗手段,应用于肿瘤患者,也许还有争议;但是在肿瘤患者的临终关怀阶段,健康有活性的间充质干细胞能提高生存质量,减轻痛苦,能让肿瘤患者有尊严地走完人生屈指可数的最后一段时光。
 
相信MSC在将来的临床研究中将大放异彩!
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点击次数:  更新时间:2021-12-16 09:23:58  【打印此页】  【关闭
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