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红斑狼疮治疗新思路——干细胞

2019年7月12日,国家科学技术奖励工作办公室在科技部网站(http://www.most.gov.cn)和“国奖办”网站(http://www.nosta.gov.cn)公布了2019年度国家科学技术奖初评通过的53项国家自然科学奖项目、56项国家技术发明奖通用项目、152项国家科学技术进步奖通用项目。

 

 

其中由南京鼓楼医院孙凌云教授等人完成的“异体间充质干细胞治疗难治性红斑狼疮的关键技术创新与临床应用”项目获得2019年度国家技术发明奖初评通过。目前项目组已完成1132例难治性自身免疫病的异体间充质干细胞移植治疗,并结合临床研究数据为难治性红斑狼疮患者制定最适宜临床治疗方案。

 

 

该成果在国家自然科学基金重大国际合作项目等支持下,历时20年,开展了异体间充质干细胞移植治疗重症难治性红斑狼疮等自身免疫病关键技术研究。

红斑狼疮(Lupus Erythematosus,LE),红斑狼疮是一种典型的自身免疫性结缔组织病,多见于15~40岁女性。红斑狼疮是一种疾病谱性疾病,可分为盘状红斑狼疮(DLE)、亚急性皮肤型红斑狼疮(SCLE)、系统性红斑狼疮(SLE)、深在性红斑狼疮(LEP)、新生儿红斑狼疮(NLE)、药物性红斑狼疮(DIL)等亚型。

系统性红斑狼疮(Systmetic Lupus Erythematosus,SLE)是常见的风湿免疫疾病,患者体内免疫功能紊乱,大量自身抗体和免疫复合物产生,造成多系统和多器官的损害,关节痛、关节炎是系统性红斑狼疮常见的表现。

 

 

SLE的可能成因有以下几种:

 

 

 
 
 

     1.遗传因素
     系统性红斑狼疮的发病有家族聚集倾向,0.4%~0.5%的SLE患者的一级或二级亲属患LE或其他自身免疫性疾病;单卵双生子通患SLE的比率可高达70%(24%~69%),而异卵双生子该比率为2%~9%;目前发现与SLE有关的基因位点有50余个,多为HLAⅡ、Ⅲ类基因,如HLAⅡ类D区的DR2、DR3、DQA1、DQB1和HLAⅢ类基因中C4AQ。
     2.性激素
     本病多见于育龄期女性,妊娠可诱发或加重SLE。但证据尚显不足。
     3.环境因素及其他
     紫外线照射可激发或加重LE,可能与其损害角质形成细胞,是DNA发生改变或“隐蔽抗原”释放或新抗原表达致机体产生相应抗体,从而形成免疫复合物引起损伤相关。药物如肼苯达嗪、普鲁卡因、甲基多巴、异烟肼、青霉素等均可诱发药物性红斑狼疮。某些感染(如链球菌、EB病毒等)也可诱发或加重本病。目前是这么离奇,心里是这么芜杂。我常想在纷扰中寻出一点闲静来,然而委实不容易。

 

 

当前我国红斑狼疮及其并发症的发生情况:

 

 

 
 
 

     据悉,系统性红斑狼疮是一类发病机制复杂的经典自身免疫性疾病,累及心、脑、肾等全身多个重要脏器。流行病学资料显示,全球平均患病率为12~39/10万,我国人群患病率为30~70/10万,仅次于黑人(100/10万),位居全球第二位;亚洲的患病率和发病率比欧洲人群高出2至3倍,我国患病人群主要集中在育龄女性,目前有超过百万的系统性红斑狼疮患者,给患者、家庭和国家带来沉重的医疗负担。

 

 

 

SLE及其并发症的治疗方式有以下这些:

 

 

(1) 非甾体类抗炎药  布洛芬、怡美力、莫比可、双氯芬酸钠(包括扶他林、戴芬、英太青、奥斯克、双氯灭痛等)、荼普酮等都可以选择应用。但本类药物有消化道反应、肾脏损害、肝酶升高等不良反应,疗程不宜过长。对系统性红斑狼疮肾病病人应慎用,以免加重肾脏损害。

 

(2)抗疟药  抗疟药氯喹和羟氯喹,具有抗炎、免疫抑制、抗光过敏和稳定核蛋白的作用。尤其适用于系统性红斑狼疮病人的低热、关节炎、皮疹,并有减缓和稳定狼疮非致命性病变进展的作用(屠呦呦团队研究的系统性红斑狼疮候选新药(青蒿素)获国家食品药品监督管理局临床试验批件,进入II期临床研究)。

 

(3)肾上腺皮质檄素  为治疗系统性红斑狼疮的主要药物,具有强力的抗炎、抗增生及免疫抑制作用。适用于急剧发病的多系统受损的狼疮、其他方法不能控制的非感染性狼疮高热、明显血细胞减少、肾炎、中枢神经系统病变、间质性肺炎及重度肝炎。肾上腺皮质激素的用量、给药途径及疗程,需根据病人的病情轻重、全身状况、合并用药及对治疗的反应而定。

 

(4)免疫抑制剂  用于治疗系统性红斑狼疮的免疫抑制剂有:环磷酰胺、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥(又称CBl348)、甲氨喋呤、长春新碱和环孢素(环孢菌素人)等。常用于重症和难治性系统性红斑狼疮,如狼疮性肾炎和中枢性狼疮。狼疮性关节炎几乎不需要这类药物治疗,除非极少数有破坏性关节炎者,则可选用甲氨喋呤。

 

(5)免疫学疗法  2018年7月21日,美国FDA批准了葛兰素史克公司的皮下注射剂型Benlysta(Belimumab,贝利木单抗),用于正在接受标准治疗的活动性、自身抗体阳性系统性红斑狼疮(SLE)成人患者。这也是首款获批上市的系统性红斑狼疮皮下注射剂新药。Benlysta是目前唯一一款专门开发和批准用于治疗系统性红斑狼疮的药物,属于B淋巴细胞刺激因子(BlyS)特异性抑制剂,是一种能结合可溶性B淋巴细胞刺激因子的人源单克隆抗体。Benlysta并不是直接与B细胞结合,而是通过与B淋巴细胞刺激因子结合来抑制B细胞的生存(包括自身反应性B细胞)、减少B细胞分化成为能生产免疫球蛋白的浆细胞。

 

(6)干细胞疗法  干细胞治疗SLE的理论基础在于MSC对各种免疫细胞的免疫调节作用:MSC对多种活性淋巴细胞有免疫调节作用,比如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞,通过细胞间的相互作用及产生细胞因子抑制各种淋巴细胞的增殖及其免疫反应,从而发挥免疫重建的功能。MSC对各种免疫细胞的免疫调节作用:MSC对多种活性淋巴细胞有免疫调节作用,比如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞,通过细胞间的相互作用及产生细胞因子抑制各种淋巴细胞的增殖及其免疫反应,从而发挥免疫重建的功能。

 

目前国内针对红斑狼疮及其并发症的干细胞疗法具体项目有这些:

 

 

1,第三军医大学大坪医院野战外科研究所在2015年就开始采用人脐带间充质干细胞(hU-MSCs)移植治疗系统性红斑狼疮,目前处于临床Ⅰ期阶段。

 

2,南京大学附属鼓楼医院的孙凌云教授在国际上首先开展这方面研究。早在2007年,他带领的团队就通过输注异体骨髓来源的间充质干细胞(MSC)治疗SLE5。之后,该团队也尝试脐带来源的间充质干细胞(MSC)治疗SLE。II期临床试验的结果显示,治疗4年后患者的存活率为94%,50%患者的症状得到缓解,但也有23%的患者出现复发。他们还发现骨髓和脐带来源的MSC治疗SLE的效果类似。

 

3,中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)采用脐带间充质干细胞治疗中重度难治性系统性红斑狼疮,于2019年5月27日在中国临床试验中心注册。

 

4,2017年6月26日,天津市第一中心医院在中国临床试验中心注册了“人脐带血间充质干细胞治疗难治性狼疮性肾炎的临床研究”项目。

 

5,昆明医科大学第二附属医院和北科于2012年2月开始了一项“人脐带间充质干细胞治疗狼疮性肾炎研究”的Ⅱ期临床试验。

 

6,2008年4月,中国器官移植中心也开展过“间充质干细胞移植治疗狼疮性肾炎“的试验。

 

另外,在美国临床试验注册中心网站上登记注册关于利用干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床研究项目有17项(其中包括中国境内的3项)。我们相信,随着干细胞临床研究成果的不断产出,未来难治性(或对传统治疗无效)系统性红斑狼疮及其并发症的患者或能受益于干细胞技术。

 

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点击次数:  更新时间:2019-07-18 16:52:25  【打印此页】  【关闭
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