当前位置:唯泰首页 > 新闻动态 > 行业资讯

南京鼓楼医院发布丨脐带/骨髓干细胞治疗1型糖尿病的疗效比较

间充质干细胞 (MSCs) 在 1 型糖尿病 (T1D) 中的治疗潜力已在临床前和临床研究中得到证实。已用于T1D研究的MSC来源于各种组织来源,其中最常用的是骨髓 (BM) 和脐带 (UC) 组织。然而,不同的组织来源对 MSCs 在 T1D 中的功能特性和治疗效果的影响仍不清楚。
 
一些令人鼓舞的临床前研究证据促进了MSCs治疗糖尿病的临床转化。目前在临床试验 Clinicaltrials.gov 网站上注册了超过15项试验,以评估 MSCs 治疗 T1D 的安全性和有效性。尽管 MSC 已显示出可耐受的安全性,但它们增强胰岛功能和减少胰岛素依赖的能力并未达到预期,并且在已发表的数据中有所不同。
 
 
在一项随机对照试验 (RCT) 中,单次移植自体 BM-MSC 在1年的随访中显示出明显但有限的β细胞功能改善,其中C肽峰值水平增加了约 5%。与单独接受胰岛素的接受者相比,MSC接受者减少了约 5%。没有观察到血糖控制或胰岛素剂量的改善。在另一项RCT中,接受同种异体 UC-MSC 移植的患者的空腹 C 肽 (FCP) 水平显着增加(1 年随访时增加约 50%),即使在移植后 2年也能改善血糖控制并减少胰岛素剂量。尽管两个 RCT 的治疗方案不同,但一个明显的区别是 MSCs 的组织来源。
 
荟萃分析的结果表明,UC-MSCs 比 BM-MSCs 对 T1D 有更有益的影响。但由于每种MSC只纳入了一项 RCT,UC-MSCs 的优越性需要进一步验证。
 
MSCs 的异质性导致治疗益处的变化,因此近年来引起了越来越多的关注。组织的起源是第一个确定 MSCs 功能异质性的决定因素。来自不同组织的 MSC 在其增殖能力、血管生成潜力和免疫抑制能力方面各不相同。然而,很少有体内研究系统地比较了 MSCs 对特定疾病的治疗效果。目前,各种来源的 MSCs 用于临床试验,其中 BM-MSCs 和 UC-MSCs 是最常用的类型。确定这两种类型的 MSC 在治疗 T1D 方面是否存在差异将为临床转化提供重要证据。
 
鉴于此,南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科的研究人员,比较了UC-MSCs 和 BM-MSCs 在 T1D 小鼠模型中的治疗效果和机制。随后又对2009年3月至 2012年7月接受UC-MSC或BM-MSC移植的T1D患者进行回顾性分析,进一步比较其安全性和有效性。
 
 
1.动物研究
 
间充质干细胞降低小鼠的血糖水平
 
与对照组小鼠相比,BM-MSC组和UC-MSC组在输注后4、7、11、14天血糖水平明显低于对照组。然而,没有观察到两种类型的MSC之间的血糖的显着差异。
为了研究 BM-MSC 和 UC-MSC 输注对 β 细胞功能的影响,在 MSC 移植后 14 天对胰岛进行免疫组织化学分析,并测量血清胰岛素水平。BM-MSC组和UC-MSC组的胰岛素阳性区域百分比显着高于对照组。三组治疗后血清胰岛素水平均有下降趋势。在输血后7天和14天,BM-MSC组和UC-MSC组的血清胰岛素绝对水平略高于对照组,但差异不显着。
 
间充质干细胞对小鼠的免疫调节作用
 
T1D 是由免疫细胞(主要是自身反应性 T 细胞)浸润到胰岛和自身免疫介导的β细胞破坏而引起的。
 
在对照组小鼠中,只有 8.7% 的没有发生胰岛炎,超过 50% 的胰岛表现出严重的胰岛炎(> 50% 浸润)或白细胞完全浸润。相比之下,BM-MSC 处理或 UC-MSC 治疗的小鼠中超过 40% 的胰岛没有浸润,只有大约 20% 的胰岛表现出严重的胰岛炎。表明BM-MSCs和UC-MSCs具有一定的减少NOD小鼠胰岛炎的能力。
 
T细胞在T1D的发生发展中起重要作用。致病性 T 细胞和 Treg 的不平衡促成了T1D的发病机制。在两个MSC治疗组中,与对照组相比,脾脏和局部PLN(胰腺淋巴结)中Th17 细胞(IL-17 + CD4+)的比例似乎较低,而脾脏 Tregs(FOXP3 + CD4+)相对较高。BM-MSCs和UC-MSCs对NOD小鼠的免疫调节作用没有显着差异。
 
2.人体研究
 
MSC移植可改善T1D患者的血糖控制并减少胰岛素剂量
 
 
共14例T1D患者接受MSC移植;其中4名患者接受BM-MSC输注,10名患者接受UC-MSC输注。此外,14名单独接受常规胰岛素治疗的患者作为对照组。所有参与者的平均年龄为 18.3 ± 9.3 岁,从诊断出 T1D 到参加本研究的时间范围为0至12个月。所有参与者在 T1D 发病时均出现明显的高血糖症状,其中 92.9% 的参与者并发糖尿病酮症或糖尿病酮症酸中毒。平均 HbA1c 水平为 9.9 ± 3.0%,平均体重指数为 17.7 ± 2.7 kg/m 2. MSC 治疗组和对照组之间的人口统计学和基线特征相似。在1年的随访期间,任何参与者均未观察到不良事件。
 
1年随访结束时,MSC治疗组中4例受试者维持临床缓解(4/14,28.6%),而对照组无1例获得临床缓解(P=0.098)。MSC 治疗组的 HbA1c 水平显着降低,而对照组则略有增加(P = 0.040)。此外,MSC 治疗组的每日胰岛素剂量显着低于对照组(P = 0.027)。在 1 年的随访期间,对照组所有患者的C肽水平均下降,而 MSC 治疗组中的 4 名患者FCP(空腹C肽)或PCP(餐后C肽)水平升高。移植后1年的FCP(空腹C肽)平均水平在对照组中下降了基线水平的 61.2%,而接受 MSCs 治疗的患者的基线水平仅下降了 36.1%。
 
为了确定 BM-MSCs 和 UC-MSCs 的治疗效果是否存在差异,研究人员根据输注的 MSCs 的类型进行了亚组分析。HbA1c、FCP(空腹C肽)和 PCP(餐后C肽)的人口统计学特征和基线水平在 BM-MSC 和 UC-MSC 组之间具有可比性。
 
1年随访结束时,BM-MSC组1例受者(1/4,25.0%)和UC-MSC组3例(3/10,33.3%)获得临床缓解(P = 1.000)。接受 BM-MSCs 治疗的患者在移植后1年的 HbA1c 水平降低了基线水平的 11.1%,而接受UC-MSCs治疗的患者的基线水平降低了25.1%。然而,就 HbA1c 水平的下降而言,两组之间没有观察到显着差异。尽管用UC-MSCs 治疗的患者与用 BM-MSCs 治疗的患者相比,FCP(空腹C肽) 水平的下降幅度较小和 PCP(餐后C肽)水平的下降幅度较大,但没有观察到显着差异。两组之间每日胰岛素剂量的变化没有差异。
 
 
本项研究评估并直接比较了UC-MSCs和BM-MSCs在NOD小鼠和T1D患者中的治疗潜力。来自两种组织来源的MSC显着改善了血糖的控制水平,并可能有助于保持β细胞功能。此外,UC-MSCs 治疗 T1D 的疗效不逊于BM-MSCs。
 
先前的证据表明,MSCs 可以延迟或逆转动物模型中的 T1D,主要基于使用 BM-MSCs 的研究。然而,组织的起源决定了 MSCs 的内在生物学异质性。MSC 组织的起源在多大程度上影响其在 T1D 中的治疗效果仍然未知。最近开展的其他疾病的研究支持了比较不同来源 MSCs 治疗效果的基本原理。例如,来自牙髓的 MSCs 被证明比 BM-MSCs 在脑缺血性损伤中更有效,因为它们具有更好的血管生成作用。BM-MSCs 在治疗骨关节炎方面比 UC-MSCs 更有希望,因为它们具有优越的软骨形成潜力。UC-MSCs能分泌更高水平的细胞外基质并具有优异的抗炎能力。特定的 MSC 类型可能适用于不同疾病的治疗。因此,要将 MSC 治疗从实验模型转化到临床,需要对治疗能力进行比较研究,以确定 MSCs 治疗 T1D 的适当组织来源。
 
BM-MSCs和UC-MSCs是T1D注册临床试验中最常用的MSCs。虽然更多的临床前证据是基于 BM-MSCs,但 UC-MSCs 表现出一些优势。UC-MSCs 在体外表现出比BM-MSCs 更强的增殖能力,这促进了更高的细胞产量以满足临床需求。此外,体外扩增的 UC-MSCs 的异质性有限,有助于 MSC 产品的标准化。值得注意的是,目前研究中使用的 UC-MSCs 来源于沃顿氏胶而不是 UCs 的血液。
 
间充质干细胞移植治疗糖尿病的作用,很多行业自媒体都在宣传,但很少有从干细胞的来源、剂量、移植时机、个体差异等角度去阐述的文章。目前来看,开展MSCs治疗糖尿病的研究较为普遍,从这项研究所得的初步结论中至少证实一点,应多从临床普及、疗效及安全性等角度考量,才能更好的进行干细胞疗法的临床转化。
分享到:
点击次数:  更新时间:2022-08-12 16:57:02  【打印此页】  【关闭
Copyright © 2017 www.vtlife.cn All Rights Reserved 版权所有·广东唯泰生物科技有限公司 备案号:粤ICP备2022117899号