本周是中国第25个肿瘤癌症宣传防治周，就在本周第一天，2019年4月15日，在著名学术期刊《美国科学院院刊》（PNAS）上刊登了中国学者有关CART-T的研究结果——《靶向B-细胞成熟抗原的双表位CAR-T治疗复发/难治多发性骨髓瘤的探索性临床试验》，本研究由中国工程院院士、瑞金医院终身教授陈赛娟院士，瑞金医院血液科主任医师糜坚青博士等领衔的专家团队合作完成：

该研究中接受治疗的17例患者难治/复发性多发性骨髓瘤中，总反应率为88.2%，总体生存率为63.5%，无进展生存率为53%；其中有两例患者出现了骨髓正常造血，免疫功能恢复正常，这标志着多发性骨髓瘤治疗获得显著疗效。这项研究工作证实了：CAR-T细胞疗法在治疗难治/复发性多发性骨髓瘤患者中的可行性和重要性；同时这标志着CAR-T治疗骨髓瘤进入了一个新的重要的里程碑。

那么，什么是CAR-T疗法呢？CAR-T的全称，是“嵌合抗原受体T细胞疗法“（chimeric antigen receptor T cell therapy），属于过继性免疫治疗的一种。其治疗过程为：从病人外周血中分离淋巴细胞T细胞，然后在体外进行基因改造，通过基因载体将肿瘤抗原特异性CAR基因转导入T细胞，生成CAR-T细胞，这样的T细胞就具备了导航能力，能精准识别出癌细胞，从而启动T细胞对癌细胞进行精准打击，从而达到靶向治疗的目的。

1989年，Gross及其团队第一次提出了“嵌合受体”的概念；1993年，以色列Zelig Eshhar教授就发展出了串联表达scFv和CD3 zeta链的单链CAR结构，又被称为第一代CART；2010年，Rosenberg教授看到这种技术的潜力，并率先在人体进行了临床实验，但是缺乏细胞内的刺激信号，该实验并未取得治疗效果；2012年，Carl H.June教授使用靶向CD19的二代CART-T细胞（包含了4-1BB共刺激信号），成功治愈了急性淋巴细胞性白血病患者（黑人小女孩Emily），并达到完全缓解；2014年，中国人民解放军总医院韩为东实验室发表了中国第一篇CAR-T临床试验的文章；2017年，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了药物CTL019（tisagenlecleucel-T，诺华公司）。这也成为第一个获得监管机构认可的CAR-T治疗药物。而在2017年12月11日，南京传奇生物科技有限公司（简称“南京传奇生物”）申报的LCAR-B38MCAR-T细胞自体回输制剂新药临床申请，这是我国首个获得受理的CAR-T疗法。目前CAR-T技术已经发展到了第四代，第三代CAR-T主要是在二代基础之上额外添加了一个共刺激因子，而第四代CART-T的设计理念是：在第三代CAR-T细胞的基础上加入白介素12（IL-12）基因，这样CAR-T细胞就能够分泌IL-12来进一步增强T细胞应答；或者在CAR-T细胞上加入一个自杀基因，当T细胞活化过强或者肿瘤细胞已经消灭时，CAR-T细胞就可以自我毁灭。

目前，美国FDA已经正式批准了两款以CD19为靶点的CAR-T技术，用于急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤的治疗；而我国国家药监局受理了大概13个CAR—T细胞治疗临床申请，安科生物、恒润达生等上市公司的相关公司都有申报，但从审批进程来看，除了金斯瑞完成技术审评外，其他的都还没开始审或处于评审的过程中。总而言之，CAR-T技术目前主要用于治疗淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统肿瘤。虽然有极少数CAR-T治疗实体瘤的成功案例，但是总体而言，目前CAR-T治疗实体瘤（肺癌、肠癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌等）尚处于非常非常早期的探索阶段，面临着重重难关。

细胞因子风暴，往往表现为高热、低血压、休克等，发生率超过60%-70%，其中较为严重的细胞因子风暴的发生率，大约在20%-30%。一般需要糖皮质激素、IL-6抗体等药物进行控制。

神经系统毒性，多表现为脑水肿、颅内压升高、癫痫、意识状态改变等，其发生机制目前尚不清楚，国外时不时出现患者因为CAR-T导致的神经毒性而去世的报道，广大病友要权衡利弊。

脱靶效应（off-target toxicity）是所有过继性细胞免疫治疗的共性问题，它的概念要和正常组织毒性（on-target toxicity）区别开。正常组织毒性指基因修饰T细胞对同样表达其靶点的正常组织的毒性。脱靶效应是指基因修饰T细胞对不表达这些靶分子的正常组织或器官的毒性。

除了上述副作用以外，CAR-T疗法的副作用还有诸如出凝血功能障碍、B细胞发育不良等问题；当CAR-T应用于实体瘤治疗时，还可能造成CAR-T细胞归巢等问题。

目前CAR-T疗法只能治疗部分血液性肿瘤，对实体瘤的治疗效果欠佳：CAR-T针对实体瘤组织的渗透率低。CAR-T治疗对病人的免疫细胞数量有一定要求，有的病人由于身体较为虚弱，无法提供足量的细胞。

目前CAR-T疗法主要还是利用患者T细胞进行基因工程改造，然后再输入病人体力发挥抗癌作用，因为，每个病人都需要个体化CAR-T细胞制备，耗时3-4周，而且治疗费用高达几十万美元。