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CRAT那些事儿

 

 

本周是中国第25个肿瘤癌症宣传防治周,就在本周第一天,2019年4月15日,在著名学术期刊《美国科学院院刊》(PNAS)上刊登了中国学者有关CART-T的研究结果——《靶向B-细胞成熟抗原的双表位CAR-T治疗复发/难治多发性骨髓瘤的探索性临床试验》,本研究由中国工程院院士、瑞金医院终身教授陈赛娟院士,瑞金医院血液科主任医师糜坚青博士等领衔的专家团队合作完成:

该研究中接受治疗的17例患者难治/复发性多发性骨髓瘤中,总反应率为88.2%,总体生存率为63.5%,无进展生存率为53%;其中有两例患者出现了骨髓正常造血,免疫功能恢复正常,这标志着多发性骨髓瘤治疗获得显著疗效。这项研究工作证实了:CAR-T细胞疗法在治疗难治/复发性多发性骨髓瘤患者中的可行性和重要性;同时这标志着CAR-T治疗骨髓瘤进入了一个新的重要的里程碑。

 

 

那么,什么是CAR-T疗法呢?CAR-T的全称,是“嵌合抗原受体T细胞疗法“(chimeric antigen receptor T cell therapy),属于过继性免疫治疗的一种。其治疗过程为:从病人外周血中分离淋巴细胞T细胞,然后在体外进行基因改造,通过基因载体将肿瘤抗原特异性CAR基因转导入T细胞,生成CAR-T细胞,这样的T细胞就具备了导航能力,能精准识别出癌细胞,从而启动T细胞对癌细胞进行精准打击,从而达到靶向治疗的目的。

 

 

1989年,Gross及其团队第一次提出了“嵌合受体”的概念;1993年,以色列Zelig Eshhar教授就发展出了串联表达scFv和CD3 zeta链的单链CAR结构,又被称为第一代CART;2010年,Rosenberg教授看到这种技术的潜力,并率先在人体进行了临床实验,但是缺乏细胞内的刺激信号,该实验并未取得治疗效果;2012年,Carl H.June教授使用靶向CD19的二代CART-T细胞(包含了4-1BB共刺激信号),成功治愈了急性淋巴细胞性白血病患者(黑人小女孩Emily),并达到完全缓解;2014年,中国人民解放军总医院韩为东实验室发表了中国第一篇CAR-T临床试验的文章;2017年,美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准了药物CTL019(tisagenlecleucel-T,诺华公司)。这也成为第一个获得监管机构认可的CAR-T治疗药物。而在2017年12月11日,南京传奇生物科技有限公司(简称“南京传奇生物”)申报的LCAR-B38MCAR-T细胞自体回输制剂新药临床申请,这是我国首个获得受理的CAR-T疗法。目前CAR-T技术已经发展到了第四代,第三代CAR-T主要是在二代基础之上额外添加了一个共刺激因子,而第四代CART-T的设计理念是:在第三代CAR-T细胞的基础上加入白介素12(IL-12)基因,这样CAR-T细胞就能够分泌IL-12来进一步增强T细胞应答;或者在CAR-T细胞上加入一个自杀基因,当T细胞活化过强或者肿瘤细胞已经消灭时,CAR-T细胞就可以自我毁灭。

 

 

目前,美国FDA已经正式批准了两款以CD19为靶点的CAR-T技术,用于急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤的治疗;而我国国家药监局受理了大概13个CAR—T细胞治疗临床申请,安科生物、恒润达生等上市公司的相关公司都有申报,但从审批进程来看,除了金斯瑞完成技术审评外,其他的都还没开始审或处于评审的过程中。总而言之,CAR-T技术目前主要用于治疗淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统肿瘤。虽然有极少数CAR-T治疗实体瘤的成功案例,但是总体而言,目前CAR-T治疗实体瘤(肺癌、肠癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌等)尚处于非常非常早期的探索阶段,面临着重重难关。

 

 

CAR-T疗法的局限性较多:

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首先,CAR-T疗法副作用非常多:
 
 

细胞因子风暴,往往表现为高热、低血压、休克等,发生率超过60%-70%,其中较为严重的细胞因子风暴的发生率,大约在20%-30%。一般需要糖皮质激素、IL-6抗体等药物进行控制。

神经系统毒性,多表现为脑水肿、颅内压升高、癫痫、意识状态改变等,其发生机制目前尚不清楚,国外时不时出现患者因为CAR-T导致的神经毒性而去世的报道,广大病友要权衡利弊。

脱靶效应(off-target toxicity)是所有过继性细胞免疫治疗的共性问题,它的概念要和正常组织毒性(on-target toxicity)区别开。正常组织毒性指基因修饰T细胞对同样表达其靶点的正常组织的毒性。脱靶效应是指基因修饰T细胞对不表达这些靶分子的正常组织或器官的毒性。

除了上述副作用以外,CAR-T疗法的副作用还有诸如出凝血功能障碍、B细胞发育不良等问题;当CAR-T应用于实体瘤治疗时,还可能造成CAR-T细胞归巢等问题。

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其次,CAR-T治疗的肿瘤类型少:
 
 

目前CAR-T疗法只能治疗部分血液性肿瘤,对实体瘤的治疗效果欠佳:CAR-T针对实体瘤组织的渗透率低。CAR-T治疗对病人的免疫细胞数量有一定要求,有的病人由于身体较为虚弱,无法提供足量的细胞。

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最后,CAR-T治疗费用昂贵且制备时间较长:
 
 

目前CAR-T疗法主要还是利用患者T细胞进行基因工程改造,然后再输入病人体力发挥抗癌作用,因为,每个病人都需要个体化CAR-T细胞制备,耗时3-4周,而且治疗费用高达几十万美元。

 

虽然CAR-T治疗具有诸多缺点,但是作为一种新型而又有积极治疗效果的治疗方式,CAR-T试验正在中国各地医院迅速开展,这些试验主要在北京、上海、广东、重庆和江苏等地的主流三甲医院进行。国内开展临床最多的医疗机构主要有中国人民解放军总医院(301医院)、第三军医大学西南医院、上海交通大学医学院附属仁济医院等,而南京传奇生物科技有限公司、上海斯丹赛生物技术有限公司等十多家企业也正在开展CAR-T产品的开发,涉及的适应征包括急性淋巴白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、乳腺癌、成神经细胞瘤、恶性胶质瘤等,有一些临床试验已取得了显著疗效。我们也希望CAR-T治疗能继续解决血液系统疾病带来的问题,给广大正在遭受病痛的患者带去希望。

 

END

 

 

 

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点击次数:  更新时间:2019-04-19 10:17:12  【打印此页】  【关闭
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