间充质干细胞可帮助艾滋病患者免疫重建
艾滋病的全名叫“获得性免疫缺陷综合征”(AIDS),是由HIV病毒引起的一种恶性免疫系统疾病。
HIV病毒进入人体后,会重点攻击免疫系统中最重要的CD4+T淋巴细胞,使人体丧失免疫功能。如果把人体比作一台电脑,那艾滋病就是专门攻击杀毒软件的,等它把杀毒软件“干趴了”,其他病毒就可以大摇大摆地进来在电脑中为所欲为地搞破坏。

在这种情况下,一次普通的感冒咳嗽都有可能发展成肺炎、肺结核,最终夺走人的生命。换句话说,艾滋病本身并不致命,但它却是其他疾病的“最佳帮凶”。
更可怕的是,除了刚感染HIV病毒时患者可能出现一些急性症状,此后患者体内的HIV病毒最长可以有长达10多年的潜伏期,也就是说,在感染后的几年内,患者可能都没有任何不适的感觉。然后突然从某一天开始,经常性感冒发烧、胸痛腹泻、皮肤溃烂......最终等着患者的,往往就是各种恶性肿瘤,所以艾滋病也被称为“超级癌症”。
目前,导致艾滋病的HIV病毒仍然是全球最大的公共卫生挑战之一。根据联合国艾滋病规划署发布的《2020全球艾滋病防治进展报告》,2019年全球感染HIV病毒的患者数量已经超过了3800万人,其中有170万新发感染者,69万人死于艾滋病相关疾病,目前仍有1260万人无法获得治疗。
根据我国卫健委所发布的《2019年全国法定传染病疫情概况》,2019年全国因艾滋病死亡的人数近2.1万人,是报告死亡数居第一位的病种。
2021 年 6 月 9 日,中国人民解放军总医院第五医学中心王福生院士团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 上在线发表了题为 “艾滋病免疫无应答者注射 hUC-MSC:一项多中心随机对照试验” 的研究论文。该研究设计了针对 HIV-1 INR 患者的 hUC-MSC 输注的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量确定的 Ⅱ 期临床试验。

结果显示,应用脐带间充质干细胞治疗艾滋病免疫无应答者的耐受性良好,并且至少部分改善了患者的宿主免疫重建。这为此类患者提供了一种与抗逆转录病毒疗法(ART)相结合的有前途的新治疗方法。
01
艾滋病免疫无应答者
发病率和死亡率风险高
1981年6月5日,艾滋病首次被正式记载。40年过去了,艾滋病在全球感染约7500万人,近4000万人死于相关疾病。
虽然有2例治愈:“柏林病人”和“伦敦病人”,但这依赖于稀有的特殊干细胞捐赠者,艾滋病仍然没有摆脱“不治之症”这一称号。
两人都同时患有HIV和血液肿瘤,在接受了CCR5基因突变的供体捐赠的干细胞移植后,均显示出HIV的治愈/长期缓解。
艾滋病(AIDS)因感染艾滋病病毒(HIV)引起,其中CD4+T 细胞是 HIV 感染过程中的主要靶点。这导致了本来用于启动免疫保护应答机制的 “哨兵” 细胞成为了被感染的目标,阻碍了机体进一步的免疫应答,这也是 HIV 难以防御的重要原因之一。
高效抗逆转录病毒治疗(HAART)能够很大限度降低慢性 HIV-1 感染患者的发病率和死亡率。然而,10%~40% 的 HIV-1 患者仍然不能获得足够的免疫重建(CD4+ T 计数正常化),因此也被称为免疫无应答者(INR)。与达到完全免疫重建的HIV感染者相比,INR患者艾滋病相关和非艾滋病相关疾病(例如,肝病、肾病、心血管疾病、非艾滋病相关肿瘤、HIV相关神经认知障碍等)的发病率和病死率显著升高。
INR 的可能机制包括骨髓造血减少、胸腺输出不足、残留病毒复制和异常免疫激活,最终导致 CD4 生成减少和 CD4 过度破坏。ART、ART 强化、免疫调节剂(例如维生素 D、白细胞介素 2、白细胞介素 7)、免疫抑制剂和益生菌的改良方案已被用于促进 HIV-1 INR 患者 CD4 的免疫恢复,但未获得令人满意的临床益处。
02
脐带干细胞治疗艾滋病安全
可帮助免疫重建
间充质干细胞(MSC)是成体干细胞,可以来源于骨髓、脂肪组织、胎盘、脐带和肝脏。MSCs 由于其迁移、分化、免疫调节和再生能力而具有相当大的治疗效果。许多已发表的研究报告称,MSCs 已成功用于治疗不同的疾病,例如急性严重移植物抗宿主病 (GVHD)、心力衰竭、肝损伤、骨关节炎、自身免疫性疾病和肝硬化。
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以前,发现 hUC-MSC 输血是安全的,可以减少全身免疫过度激活,增加循环初始和中枢记忆 CD4 T 细胞计数,并恢复 INR 中 HIV-1 特异性干扰素 (IFN)-γ 和 IL-2 的产生。
然而,王福生院士团队2013年发表的一项研究中,仅包括7名患者,并且没有剂量递增。最近,Trujillo-Rodríguez 等人使用来自脂肪组织应用的人类同种异体间充质基质细胞治疗 INR 患者,并报告对改善免疫恢复或减少这些患者的免疫激活或炎症没有效果。然而,也只有5名患者入选。
因此,王福生院士团队进一步开展了这项针对 HIV-1 INR 患者的 hUC-MSC 应用的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量确定的 II 期临床试验。主要重点是评估 hUC-MSC 输血后 CD4 计数的免疫恢复。次要重点是检查 CD8 计数和 CD4/CD8 比率的变化,并确认 hUC-MSC 输血的安全性。
该研究从2013年5月至2016年3月,72名 INR 感染 HIV 的患者参加了这项 II 期随机、双盲、多中心、安慰剂对照、剂量确定试验(NCT01213186)。他们被分配接受高剂量(1·5 × 10^6/kg 体重)或低剂量(0·5 × 10^6/kg 体重)hUC-MSC,或安慰剂。在 96 周的随访研究中检测了他们的临床和免疫学参数。
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该研究发现
1.脐带间充质干细胞应用安全且耐受性良好
2.脐带间充质干细胞应用48周后,CD4+ T细胞数量增加有统计学意义
3.低剂量组优于高剂量组,至少部分改善了患者的免疫重建
不过,在三组中并没有观察到 CD4/CD8+ T 计数和 CD4/CD8 比率的显著变化。受试者人数仍然不足,也没有检查治疗次数、治疗间隔和治疗效果之间的关系。因此研究者认为:未来还需要进行III期临床试验和相关机制研究,来评估脐带间充质干细胞治疗这类患者的疗效。
但目前已经可以得出结论:使用hUC-MSC 治疗是安全的。这一结果也有望为“免疫重建不良”的艾滋病患者这一特殊人群,提供一种新的治疗方法。