2020年全球新发癌症病例1929万例，癌症死亡病例996万例，其中肺癌一年死亡180万例。

 

—2022年2月国家癌症中心全国癌症数据统计

 

 

在我国，肺癌发病率和死亡率位居各类肿瘤之首，据数据显示，2020年我国肺癌新发病例82万，因肺癌致死人数高达71万，可以说是真正的癌症之王，严重威胁着人们的身体健康。并且我国75%的肺癌患者初诊时已处于局部晚期或发生远处转移，在无主动介入筛查及预防下肺癌几乎无解。

 

造成肺癌的原因有哪些？

 

肺癌（Lung Cancer）或称原发性支气管癌、原发性支气管肺癌，是起源于支气管黏膜或腺体的最常见的肺部原发性恶性肿瘤。分为四种不同的类型，按发病率排序分别是腺癌、鳞癌、小细胞肺癌、大细胞肺癌，其中小细胞肺癌恶性程度高，早期就有可能发生转移，根治率低，其他三种统称非小细胞肺癌。

 

肺癌如此可怕，那么肺癌又是如何引起的呢，吸烟及二手烟是引发肺癌的主要因素，该论断在学界已是公论，除了吸烟之外，外界环境如：粉尘、汽车尾气、空气污染、慢性炎症和慢性肺炎及肺的纤维化等疾病也会引发肺癌，家族遗传因素是肺癌发生的重要危险因素之一。

 

目前传统干预非小细胞肺癌手段是外科切除，而小细胞肺癌干预则以化疗为主，或辅以内分泌、中药干预等，但均存在较重副反应和毒副作用。因此，临床迫切寻找安全有效干预肺癌的新方法。

 

NK细胞免疫疗法新路径

 

随着免疫学、干细胞生物学及组织工程技术等研究成果快速发展，NK细胞是机体抗肿瘤第一道防线，应用其在抗肿瘤天然免疫和特异性免疫中发挥重要作用，而成为肿瘤免疫干预策略中较有发展前景的方法。NK细胞作为天然免疫系统的重要组成部分，广泛分布于外周各淋巴器官与血液循环系统中。 

 

 

其是通过从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，再在体外进行扩增和功能鉴定，然后回输患者体内，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体免疫应答杀伤肿瘤细胞目的，为干预肺癌提供新途径！

 

NK细胞干预肺癌研究

 

研究一:小细胞肺癌

 

解放军第152中心医院肿瘤科曾选取94例小细胞肺癌患者为研究对象，根据其入院顺序分成联合组（A组，n＝47）和对照组（B组，n＝47）两组，B组仅予以（依托泊苷＋顺铂）单纯化疗方案 ，A组则采用NK细胞 、CIK细胞及γ/δT细胞免疫联合化疗方案。行为期2-5年随访，比对两组患者总生存期及无进展生存期差异，记录其相关不良反应发生情况 。

 

结果显示A、B两组的局限期患者在无进展生存期（PFS）及1年生存率对比上差异无统计学意义（P＞0.05 ）；A组局限期患者总生存期（OS）及2年生存率优于B组（ P＜0.05）；A组广泛期患者在 PFS、OS、1年及2年生存率等指标对比上均明显优于B组（P＜0.05）。NK细胞免疫疗法干预治疗小细胞肺癌有着巨大潜力。

 

研究二:非小细胞肺癌

 

广东省蛋白质组学重点实验室曾开展了针对非小细胞肺癌的研究，PD-1抑制剂在临床治疗中对非小细胞肺癌具有活性，NK细胞不仅能够表达PD-L1蛋白，而且还具有延长晚期非小细胞肺癌患者生存期的潜力。

 

研究共招募了109例PD-L1高表达非小细胞肺癌患者，随机分为A组（55例）、B组（54例）。其中，A组患者接受派姆单抗加上1~3个疗程的同种异体NK细胞治疗，B组患者在21天周期的第1天接受定期注射派姆单抗（10 mg/kg）的定期治疗。

 

 

研究结果显示，A组的ORR为36.4%，明显优于B组的18.5%。这表明，派姆单抗联合NK细胞疗法的治疗效果是单纯采用派姆单抗治疗近1倍。此外，A组患者在采用派姆单抗联合NK细胞治疗后，肿瘤最大横向直径（MTD）显著缩短，对症治疗后所有症状均缓解。

 

NK细胞如何消灭肿瘤细胞

 

NK细胞能够表达多种传递活化性信号的活化性受体，及传递抑制性信号抑制性受体，通过平衡这两类受体可以精准地调控NK细胞功能，利用这些免疫受体无需提前致敏，NK细胞即可识别并自发杀死异常细胞，如肿瘤细胞或被感染细胞。

 

异常细胞通过两种机制来启动NK细胞行使杀伤、分泌细胞因子和增殖等效应功能：一是下调表达NK细胞抑制性受体的配体，如主要组织相容性复合体（MHC) I类分子；二是上调表达NK细胞活化性受体的配体以克服抑制性信号。

 

与其他免疫细胞不同之处，NK细胞随时都处于“待命”状态，无需过多致敏或活化时间，即可行使杀伤功能，这一特点使其具有应用于免疫干预巨大潜能。

 

NK细胞直接清除肿瘤机制

 

NK细胞通过直接杀伤肿瘤靶细胞方式发挥抗肿瘤作用主要通过以下机制。

 

1、颗粒释放途径：NK细胞释放含有穿孔素和颗粒酶胞浆颗粒，穿孔素在靶细胞膜表面穿孔，使胞外水分进入细胞引起靶细胞渗透性死亡。颗粒酶也可通过细胞膜上小孔进入靶细胞, 启动caspase依赖或非依赖级联反应，诱导靶细胞凋亡。

 

2、死亡受体途径：部分NK细胞表达肿瘤坏死因子（TNF)家族成员，如FasL或TRAIL，FasL或TRAIL与靶细胞表面相应受体Fas或TRAILR结合后，诱导靶细胞凋亡。

 

3、分泌效应分子途径：NK细胞通过分泌多种效应分f如IFN-Y和一氧化氮（NO)可以抑制肿瘤血管形成，活化适应性免疫以及直接杀伤靶细胞方式发挥抗肿瘤作用。

 

4、ADCC途径：CD16与Fc段结合后，活化的 NK细胞直接裂解靶细胞。NK细胞抗肿瘤作用进一步被IL-2、IL-12、IL-15 和IL-18等细胞因子增强。

 

NK细胞间接清除肿瘤机制

 

当NK细胞与树突状细胞（DC)、巨噬细胞、T细胞和内皮细胞相互作用时，NK细胞能够通过分泌细胞因子（IFN-y、TNF-a和IL-10)、趋化因子和生长因子来发挥调节作用。

 

 

NK细胞分泌IFN-y可诱导CD8+T细胞转变为胞毒性T细胞 (CTL)，同时也能协助CD4+T细胞产生Th1型应答，进一步促进CTL分化。此外，NK 细胞来源的细胞因子也能调控B细胞产生抗肿瘤抗体。

 

除T细胞和B细胞，NK细胞还能调节DC功能。被NK细胞杀伤肿瘤细胞可以作为肿瘤抗原，被DC摄取提呈从而诱导DC成熟，并促进DC向CTL提呈抗原，进—步活化T细胞促进肿瘤清除。因此，活化NK细胞可以通过调节T细胞、B细胞和DC功能，间接地发挥抗肿瘤作用。

 

目前不论是国外还是国内，NK细胞在癌症领域的治疗均取得重大突破。虽很多抗癌疗法不能像国外那样在普通医疗机构就能接受治疗，但国内的很多治疗技术已在临床试验阶段，不久的将来随着这些技术也会普及，NK细胞疗法有着广阔的应用前景！