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间充质干细胞治疗的疗效如何?

 
机体各项生命活动的进行,需要多种高度分化的功能细胞各司其职发挥其各自的功能。而这些细胞本身并不具备增殖能力。那么当功能细胞发生生理性衰老 死亡或者损伤的时候,机体又要如何代偿、修复以维持生理功能正常进行呢?干细胞在这个过程中发挥着不可替代的作用。
 
干细胞(Stem Cell)是一类具有自我复制能力,增殖、分化潜能的细胞。
 
 
各种功能细胞均可由对应种类多能干细胞在不同细胞因子的调控下定向分化而来 。干细胞的分化潜力亦为组织器官损伤后修复、再生,多种疾病治疗、治愈 提供了新的曙光。
 
药物治疗和手术治疗,是人类医学发展积淀下来的传统疾病治疗手段。化学药物受化合物本身与靶点结合特异性、亲和力的影响,或多或少会产生各种副作用与不良反应。长期服用,甚至会对化合物代谢主要器官—肝脏、肾脏产生不可逆转的毒性作用。而手术治疗本身、术后并发症的发生亦会对组织器官造成损伤。干细胞治疗则极有可能规避上述弊端。
 
间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cells,MSCs)表面抗原表达非常微弱,不会引起患者的免疫排斥反应,故而是临床最为常用的治疗用干细胞。已有大量临床数据证实,MSCs 对急性心梗、关节炎症与疼痛、克罗恩病、脑卒中、 肝硬化、植物抗宿主病等多种疾病均有不错的临床治疗作用。
 
干细胞治疗的机制
 
(1)MSCs 具有多种分化潜力,可以定向分化成包括神经细胞、骨细胞、脂肪细胞、小肠上皮细胞、心肌细胞、上皮细胞等多种功能细胞。这亦是干细胞进行组织器官修复治疗的大前提。
 
(2)MSCs 具有归巢性,可以定向迁移至病变组织,此部分内容会在下节进行更为详尽的阐释。
 
(3)MSCs 可以分泌多种生物活性分子,调控免疫反应,促进损伤细胞修复 。具体来说,MSCs 归巢至损伤位置后,可通过旁分泌途径分泌多种细胞因子,作用于周围细胞。一方面发挥免疫调节作用,降低损伤诱导的炎症反应,并通过提高体细胞生存能力、抑制其凋亡以减少损伤部位的细胞损伤数量。另一方面激活患者自身的修复反应,促进损伤组织的血管形成、神经再生从而最终达到改善器官功能的效果。
 
(4)MSCs 不仅不会引起机体排斥反应,且呈现出一定的免疫抑制作用。MSCs 免疫抑制的发生主要分如下三步进行。首先,损伤引起免疫反应,激活T 细胞释放 IFNγ、TNFα和 IL-1 等细胞因子;接下来 MSCs 在细胞因子的作用下产生大量趋化因子和一氧化氮(nitric oxide, NO);最后,一方面,趋化因子招募T 细胞向 MSCs 聚集,另一方面 NO 抑制 T 细胞的增殖。MSCs 的免疫抑制机制的 相关研究进展为 MSCs 在免疫性疾病的临床应用提供了理论基础。
 
干细胞的归巢性
 
“归巢”性,是干细胞的多种特性之一。这一特性在干细胞治疗的过程中起 着非常关键的作用。“归巢”的概念最早由 Gallatin WM 于 1983 年发现并提出。Gallatin 观察到血液中循环的淋巴细胞有迁移回派生出它们的淋巴组织部位的倾向(淋巴细胞 的归巢)。而对于干细胞,具体来说,在生理条件下,机体内的干细胞处于相对 静止的状态。而当机体某种组织或器官发生损伤或衰老时,多种趋化因子、黏附 因子、生长因子等信号分子的表达上调,对应位置的微环境发生改变。进而驱使 位于特定的小生境(Niche)的对应种类的干细胞由静止态转化为活化态。
 
活化的干细胞一方面通过增殖维持自身数量,另一方面发生定向、趋向性迁移。MSCs 可以克服血管内血流的剪切力,滚动到靶组织血管内皮细胞表面;继而利用一系列黏附分子牢固的结合到内皮细胞表面,以迁移到受损的组织。最终 通过定向分化生成功能性细胞,或修复损伤部位,或顶替衰老细胞。从而实现机体正常生理功能的有效维持。
 
干细胞治疗的过程亦遵循相似的原理。“归巢”的发生与干细胞治疗的有效 性直接相关。通过静脉注射的方式进行干细胞治疗,对应种类的干细胞在机体血 液循环的过程中“定位”对应损伤或衰老器官,进而穿过血管内皮迁移至靶器官 或靶组织,分化为对应功能细胞以发挥治疗作用。与此同时,治疗用干细胞 还能对对应种类小生境中干细胞进行“补充”。
 
干细胞治疗的常见表观效果
 
大量研究证实,静脉注射间充质干细胞后,MSCs 以损伤组织、器官为导向发生“归巢”,从而参与各个组织器官的损伤修复。在多疾病领域均展现出广阔 的应用前景。
 
MSCs 是骨髓微环境的重要组成部分,具有维持、修复骨髓功能的作用。向骨髓归巢的 MSCs 可以调节骨髓微环境:与造血细胞直接作用或分泌细胞因子, 从而促进造血功能。而 MSCs 的次级淋巴器官(如淋巴结、脾脏等)归巢, 则可产生平衡自身免疫的作用,并以在临床上用于植物抗宿主病的治疗。
 
MSCs 对软骨修复、骨折愈合的贡献亦已在临床上被广泛证实。MSCs 和脱矿 质骨、富含血小板的血浆混合后,骨折治愈时间减半。骨关节炎患者关节腔 注射 MSCs 可以显著改善软骨覆盖率和软骨质量。不仅如此 MSCs 还可极大改善退行性椎间盘疾病患者的严重背痛症状,对于患者的生活质量提高起到积极作 用。
 
MSCs 还可应用于炎症性肠病患者的治疗。炎症反应促使多种细胞因子分泌 诱导 MSCs 归巢至肠,从而减轻肠炎的损伤程度并促进 MSCs 对损伤肠道的修复 作用。而 MSCs 因其具备促进血管新生、调节免疫反应、分泌生长因子等特性,在深度皮肤烧伤、糖尿病足溃疡、皮肤伤口不愈合等皮肤创伤的治疗亦显示出良好 的临床治疗结果。
 
亦有临床实验探究 MSCs 的抗衰老作用。结果显示,受试患者皮肤变得光滑、有光泽,男性肌肉及女性乳房变得紧实,睡眠、精力及食欲等也均得到显著改善。呈现出确切、显著的抗衰老疗效,且不良反应少而轻微。此外,MSCs 向心脏归巢则会增强组织修复,对心肌梗死的治疗具有重要作用。MSCs 归巢对于慢性哮喘症状改善作用、急性肾损伤的损伤修复作用 、慢性肝损伤的纤维化缓解作用等多种治疗效果亦已被发现、证实。
 
干细胞治疗的深层效果
 
对于大多数慢性疾病而言,由损伤发生,到最终症状体现是一个相对较长的 过程。以慢性肝脏损伤到肝硬化生成为例:各种慢性肝脏疾病(如病毒性肝炎、酒精及非酒精性脂肪肝)导致肝脏发生长期、反复损伤。而长期、反复的损伤会导致以肝脏内纤维结缔组织异常沉积为特征的“肝脏纤维化”发生。但只有 肝脏纤维化累积到一定程度,才会出现由量变到质变的“肝硬化”阶段,并表现 出肝功能异常。这个病程可能需要 10 年甚至更久的时间。
 
 
从疾病治疗角度而言,在还未有明显症状表现、相对“可逆”的肝脏纤维化 阶段及时接受治疗,疗效显然优于已显现明显肝功能减退、相对“不可逆”的肝 硬化阶段。在慢性肝脏疾病发生早期,病毒、酒精、脂肪等损伤因素造成肝脏损 伤,招募多种免疫细胞启动器官损伤后修复,由于机体强大的代偿作用,此时机 体不会“感受”到明显的症状。而 MSCs 则可发挥免疫调控作用与组织修复促进 作用,抑制炎症反应并促进肝脏修复。到了慢性肝脏疾病病程中期,器官开始由于长期器官炎症微环境发生损伤修复异常、呈现出肝脏纤维结缔组织沉积, 此时若能及时去除致损伤因素、辅以纤维化治疗,亦可逆转该病理状态。
 
已有临床证据表明 MSCs 治疗可以改善纤维化患者肝脏结缔组织沉积,在未呈现出 肝功能下降表型前逆转病情。而随着纤维结缔组织的进一步沉积,肝脏最终发生器质性改变,恶化为相对难治的“肝硬化”病理状态,并呈现出肝功能显著 下降的相关症状表型,甚至出现以干细胞大量坏死为特征的肝衰竭。此时依靠自 身肝细胞再生很难发挥有效的修复作用。临床研究表明,通过移植 MSCs 治疗肝衰竭可明显改善患者临床症状、肝功水平和终末期肝病模型评分,最终提高患者 近期生存率。
 
其他多种器官损伤类疾病亦是如此。故而,早期接受干细胞治疗,在症状还 未明显表现时修复损伤组织、器官,这种“无表观的治疗效果”对于机体健康来 说可能更为意义重大。此外,干细胞治疗的“干细胞补充”作用,亦能为未来可能发生的器官损伤后修复提供更加强力的“支持”。
 
近年来,以间充质干细胞为代表的一系列干细胞治疗手段因其广阔的治疗方 向、不错的临床表现、相对较高的安全性,在临床疾病治疗中受到越来越多的关 注。随着干细胞治疗相关机制的研究进展,该治疗手段为克罗恩病、强直性脊柱 炎、植物抗宿主病等相对难治性疾病的治疗带来了新的曙光。而干细胞本身的多 能分化潜质、归巢治疗特性、免疫调控作用亦可能规避传统药物、手术治疗的弊端,为人类健康事业发展提供更多贡献。
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点击次数:  更新时间:2021-11-21 14:21:52  【打印此页】  【关闭
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