原创文章（作者）：唯泰生物首席科学家杨景利

 

2021年2月5日美国食品药品管理局（U.S.　FDA）批准CAR-T 细胞药物Breyanzi上市。Breyanzi是美国朱诺公司（JUNO Therapeutics）生产的用于治疗成人复发性或难治性大B细胞淋巴瘤的CAR-T细胞药物。

 

美国FDA曾于2017年和2018年分别批准 Kymriah（用于治疗儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病）和Yescarta（用于部分非霍奇金淋巴瘤） CAR-T细胞产品。目前全球已有近50万名患者使用上述两种产品。2020年7月，美国FDA又批准了第三种CAR-T细胞治疗产品Tecartus（用于治疗成人套细胞淋巴瘤）。Breyanzi是美国FDA批准的第四个，也是第一个同时由FDA认证的达到商业化和具有 “再生医学先进疗法”（Regenerative Medicine Advanced Therapy，RMAT）标志的CAR-T细胞治疗产品。Breyanzi在对250多名成人难治性或复发性大B细胞淋巴瘤的多中心临床试验中，治疗后完全缓解率为54%。美国FDA生物制品评估和研究中心主任彼得·马克斯（Peter Marks）博士认为：这代表了基因治疗这一快速发展领域的另一个里程碑。基因和细胞疗法已经从具有治疗前景的概念发展到实际的癌症治疗方案。

 

CAR-T细胞疗法使用病人的自体T细胞来帮助治疗某些癌症。T细胞是一种白细胞，在人体免疫反应中起着核心作用，也是人体中识别和杀伤癌细胞的主要免疫细胞。但T细胞并不总是能够识别和消除癌细胞。因此，为了提高病人的免疫水平，医学专家收集血液，收获T细胞，并通过基因工程技术在这些细胞表面添加特定的抗原受体。由于这种受体是将抗原结合蛋白和T细胞激活功能结合成一个单一的受体而被称为嵌合抗原受体　(Chimeric Antigen Receptor，CAR）。这些CARs被设计成与位于癌细胞表面的某些蛋白质特异性结合。当CAR-T细胞被重新引入病人体内时，它们会攻击和破坏这些特定的肿瘤细胞，而不损害周围的健康细胞和组织。

 

CAR-T细胞疗法可分为４个步骤（图1）：（１）从人外周血中提取免疫细胞。（２）基因工程修饰T细胞表达癌症特异性嵌合抗原受体(CAR)。（３）在体外扩增这种装配有CAR的T细胞。（４）将修饰的细胞重新输入病人，以便选择性地攻击癌细胞，并监测患者用药后反应。

 

图1. 嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗过程示意图。来源：By Caron A. Jacobson and Jerome Ritz.https://doi.org/10.1182/blood-2011-09-376137

 

 

美国FDA目前已批准的CAR-Ｔ细胞治疗主要针对CD19抗原，它存在于多种类型的B细胞肿瘤中。全球约有500项正在进行的临床试验涉及CAR-T细胞。这些试验大多针对血液癌症：CAR-T疗法占所有血液恶性肿瘤试验的一半以上。CD19仍然是最受欢迎的抗原靶点，其次是BCMA（通常在多发性骨髓瘤中表达）、CD20等。由于CAR-T细胞较难被转运到实体肿瘤的核心部位，而且实体瘤的癌症微环境降低T细胞的活性，实体肿瘤细胞治疗试验较少由CAR-T主导，大约一半的细胞治疗试验涉及如NK细胞等的其它免疫细胞。尽管如此，目前正在进行的CAR-T细胞治疗宫颈癌、头颈癌和非小细胞肺癌有效性临床试验仍具有良好的结果预期。

 

CAR-T细胞疗法是一项相对较新的创新，目前需要CAR-T疗法对抗癌症的患者别无选择，只能使用从他们已经减弱的免疫系统中提取的T细胞。而且由于CAR-T细胞疗法目前主要用于使用传统治疗方法，如放射、化疗达不到治疗目的或经传统疗法后复发的患者，而放疗和化疗往往会破坏人体免疫系统。可以想象，使用受损的免疫细胞并不像使用健康的免疫细胞那么有效。 

 

数据显示，近50%需要CAR-T的患者因自身免疫问题而不能使用CAR-T治疗。解决诸如CAR-T细胞治疗的健康免疫细胞来源的唯一途径是存储癌前健康免疫细胞。因此任何拥有健康免疫细胞的人都应该存储免疫细胞，以在需要时帮助对抗感染和疾病。一般而言，免疫细胞存储的适宜年龄应在18岁到65岁之间。当一个人的身体处于最健康的时候，其免疫细胞活性和功能也最强，是存储免疫细胞的最佳时间段。随着人体衰老，免疫细胞开始迅速退化，其生物功能有效性降低，这意味着储存的时间点越年轻越好。对有癌症或其他遗传疾病家族史的人更应该尽早考虑细胞存储，以便在未来给自己提供更多的治疗选择。

 

免疫细胞存储包括获得、处理和冷冻人的健康免疫细胞。这个过程相当简单和直接， 与献血类似。从一个健康的个体中抽取约200毫升的血液，在实验室中加工和分离成不同的免疫细胞组分进行冷冻。样品可以长期安全保存，直到它们被需要时为止。免疫细胞存储不仅仅是“为明天的健康做准备”，随着免疫细胞治疗的快速发展，它正在实时的成为人体对抗衰老、疾病和延续生命的最有效手段。

 

参考文献：

1.BREYANZI (lisocabtagene maraleucel) | FDA

2.Clinicaltrials.gov

3.Eligibility Criteria for CAR-T Trials and Survival Rates in Chemorefractory DLBCL. Journal of Clinical Pathways (2018).

4.Updated Analysis of JULIET Trial: Tisagenlecleucel in Relapsed or Refractory DLBCL (2018).

 

- END-